Il cataclisma del 2077 ha devastato la Terra, lasciando pochi sopravvissuti. La pioggia di bombe ha confermato i timori dell'umanità verso le armi nucleari. Cento anni dopo, i pochi abitanti dei rifugi antiatomici non sono ancora usciti in superficie. Voi siete uno dei residenti del Vault 13, uno dei bunker che ha permesso all'umanità di rimanere in vita. Un incidente con il sistema di riciclaggio dell'acqua vi permetterà di uscire a esplorare le vastità del Wasteland, le terre desolate che vi circondano. Ha così inizio una delle saghe di videogame post-apocalittici più apprezzate di sempre.