Nel filmato di gioco che abbiamo visto Spidey non stava combattendo contro i classici e iconici cattivi come il Dottor Octopus o Electro. Invece, abbiamo visto il nostro eroe affrontare un nemico di nome Mr. Negative. Questa potrebbe essere una tendenza comune per tutto il gioco, come ha detto Insomniac, che sta cercando di non ripercorrere i comuni conflitti di Spider-Man. Secondo Intihar, ci si può aspettare un mix di cattivi celebri e meno noti in tutto il gioco.