La narrazione si sposta quindi al 2001, quando una missione spaziale è appena partita per il gigante gassoso. L'astronave Discovery conta un equipaggio di cinque uomini, tre dei quali ibernati, oltre al supercomputer HAL9000, dotato di un'avanzata intelligenza artificiale.
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Soltanto HAL è a conoscenza del reale obiettivo della missione, ovvero scoprire lo scopo della trasmissione inviata dal monolito - la cui esistenza è ignota agli altri. Tale situazione genera un conflitto all'interno del computer, programmato per collaborare con gli umani senza omissioni, ma al contempo tenuto a non rivelare un'informazione fondamentale per la missione.
Un giorno HAL segnala un'avaria nell'antenna per le comunicazioni con la Terra, ma in verità non esiste alcun malfunzionamento. I due astronauti Bowman e Poole si chiudono in una capsula (l'unico luogo in cui il supercomputer non può sentirli) e decidono di disattivare HAL, convinti che non sia più affidabile. Il supercomputer però riesce a leggere il loro labiale e decide di lottare per la propria sopravvivenza.
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Segnala quindi un ulteriore guasto all'esterno per costringere i due ad uscire sulla capsula per le missioni extraveicolari; successivamente HAL prende il controllo del veicolo e taglia di netto i tubi dell'ossigeno della tuta di Poole, impedendo poi a Bowman di rientrare e uccidendo i tre membri ibernati dell'equipaggio.
Il sopravvissuto trova però modo di far saltare una porta esterna della Discovery e, introdottosi all'interno del gigantesco comparto memoria logica di HAL9000, lo disattiva, costringendolo a una morte lenta e straziante. A questo punto si avvia una registrazione che informa Bowman della scoperta del monolito e sulla possibile presenza di forme di vita aliene su Giove.