La D500 utilizza un sensore d'immagine CMOS in formato DX da 20,9 Mpixel, una risoluzione non esasperata per consentire buone prestazioni in termini di rumore. Questo sensore misura 23,5 x 15,7 mm e, come da tradizione Nikon, ha un fattore di crop pari a 1,5 x, quindi è leggermente più grande dell'equivalente Canon. È anche privo di filtro ottico passa-basso per massimizzare la risoluzione percepita.
Come processore d'immagine, invece, la macchina adotta il nuovo EXPEED 5 che, a detta del costruttore, assicura una qualità delle immagini senza precedenti su tutta la gamma ISO standard da 100 a 51200. È possibile estendere la sensibilità ISO fino all'elevatissimo valore equivalente di 1640000 (1638400 per la precisione...) con l'impostazione Hi 5, pur con pesanti compromessi in termini qualitativi. L'EXPEED 5 non scherza anche dal punto di vista della velocità. La D500 può scattare a piena risoluzione fino a 10 fps nel modo drive CH (Continuo ad Alta Velocità); a questo frame rate può catturare 200 fotogrammi a 14-bit in RAW compresso senza perdite e 79 fotogrammi a 14-bit in RAW non compresso! Sono valori davvero notevoli che ci lasciano intendere come questa reflex sia davvero stata pensata per la fotografia sportiva, o comunque dove la velocità di scatto è un requisito fondamentale. Anche il sistema esposimetrico ha subito notevoli miglioramenti rispetto ad un modello come la D300, grazie al sensore RGB da 180 kpixel, mentre il sistema avanzato di riconoscimento scena porta a una riproduzione dei colori più naturale combinando le prestazioni del processore d'immagine EXPEED 5 e l'impostazione bilanciamento automatico del bianco della fotocamera.